WOUND HEALING

Penyembuhan Luka

Author: drg. Kevin Marsel

l Pemulihan integritas jaringan yang rusak karena trauma atau pembedahan merupakan respon pertahanan primitif namun esensial. Organisme yang terluka bisa bertahan hidup hanya jika mereka dapat memperbaiki diri dengan cepat dan efektif.

l Regenerasi: restitusi terjadi melalui jaringan yang secara struktural dan fungsional tidak dapat dibedakan dari jaringan asli.

l Repair/perbaikan: integritas jaringan dibangun kembali terutama melalui pembentukan jaringan parut fibrotik. Jaringan pengganti bersifat kasar dan memiliki seluler lebih sedikit daripada jaringan asli.

l Gangguan jaringan selalu menghasilkan perbaikan daripada regenerasi kecuali tulang dan hati.

l Kecepatan dan kualitas penyembuhan jaringan tergantung jenis sel, apakah bersifat labil, stabil, atau permanen:

1. Sel-sel labil: keratinosit dari epidermis dan sel-sel epitel mukosa mulut, membelah sepanjang rentang hidupnya.

2. Sel-sel stabil: seperti fibroblas, tingkat duplikasi rendah tetapi proliferasi cepat sebagai respon terhadap cedera. Contohnya cedera tulang menyebabkan sel-sel mesenkimal berpotensi majemuk dengan cepat berdiferensiasi menjadi osteoblas dan osteoklas.

3. Sel-sel permanen: seperti sel saraf dan sel otot jantung tidak membelah diri dalam kehidupan pascanatal.

l Kualitas respon penyembuhan dipengaruhi oleh sifat gangguan jaringan dan keadaan sekitar penutupan luka. Penyembuhan dengan intensi pertama (healing by first intention) terjadi ketika laserasi bersih atau sayatan bedah ditutup dengan jahitan atau cara lain dan penyembuhan berlangsung cepat tanpa dehisiensi dan pembentukan bekas luka minimal. Jika kondisi kurang menguntungkan (infeksi lokal, cedera avulsif, atau penutupan luka tidak memadai), penyembuhan luka lebih rumit dan diisi oleh jaringan cacat dengan granulasi dan jaringan ikat. Proses ini disebut penyembuhan dengan intensi kedua (healing by second intention).

l Pada luka yang lebih kompleks, bisa dilakukan penyembuhan dengan intensi ketiga (healing by third intention) melalui prosedur bertahap yang menggabungkan penyembuhan sekunder dengan penutupan primer yang tertunda. Luka yang terkontaminasi didebridement, dibiarkan granul, dan sembuh dengan intensi kedua selama 5-7 hari. Setelah jaringan granulasi memadai dan resiko infeksi tampak minimal, luka dijahit dekat untuk sembuh dengan intensi pertama.

RESPON PENYEMBUHAN LUKA (WOUND HEALING RESPONSE)   

l Terbagi menjadi 3 fase tumpang tindih yang berbeda:

1. Fase inflamatori: respon reparatif tubuh dan biasanya berlangsung 3-5 hari. Vasokonstriksi pembuluh darah yang terluka terjadi spontan untuk menghentikan perdarahan. Trauma dan perdarahan lokal mengaktifkan faktor XII (faktor Hageman), yang menginisiasi berbagai efektor kaskade penyembuhan termasuk komplemen, plasminogen, kinin, dan sistem pembekuan. Platelet yang bersirkulasi (trombosit) dengan cepat berkumpul di tempat cedera, saling menempel dan kolagen subendotelial vaskular yang terpapar membentuk sumbat trombosit primer dalam bentuk matriks fibrin. Jendalan darah untuk hemostasis dan menyediakan matriks sementara dengan membantu sel dapat bermigrasi selama proses perbaikan. Jendalan juga berfungsi sebagai cadangan sitokin dan faktor pertumbuhan yang dilepaskan sebagai trombosit teraktivasi (Gambar 1). Bolus protein yang disekresikan, termasuk interleukin, mentransformasikan faktor pertumbuhan beta (TGF-β), platelet-derived growth factor (PDGF), dan vascular endothelial growth factor (VEGF) mempertahankan lingkungan luka dan mengatur penyembuhan selanjutnya.

Setelah hemostasis tercapai, vasokonstriksi diganti periode vasodilatasi yang lebih persisten, dimediasi oleh histamin, prostaglandin, kinin, dan leukotrien. Peningkatan permeabilitas vaskular memungkinkan plasma darah dan mediator seluler penyembuhan lain melewati dinding pembuluh darah melalui diapedesis dan mengisi ruang ekstravaskular. Manifestasi klinisnya berupa pembengkakan, kemerahan, panas, dan nyeri. Sitokin dilepaskan ke dalam luka memberi isyarat kemotaksis yang berurutan merekrut neutrofil dan monosit ke tempat cedera. Neutrofil biasanya tiba di lokasi luka dalam beberapa menit setelah cedera dan dengan cepat menjadi sel dominan. Migrasi dibantu oleh bekuan yang diperkaya fibrin, leukosit berumur pendek membanjiri area dengan protease dan sitokin yang membantu membersihkan luka dari bakteri yang terkontaminasi, jaringan yang rusak, dan komponen matriks yang terdegradasi. Aktivitas neutrofil akan ditekan oleh antibodi opsonik yang bocor ke dalam luka akibat perubahan pembuluh darah. Kecuali jika infeksi parah, infiltrasi neutrofil berhenti setelah beberapa hari. Namun, sitokin proinflamasi yang dilepaskan neutrofil yang mati, termasuk tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) dan interleukin (IL-1a, IL-1b), terus merangsang respon inflamasi untuk periode yang lama.

Gambar 1. Segera setelah luka, trombosit memfasilitasi pembentukan gumpalan darah yang mengamankan hemostasis dan menyediakan matriks sementara untuk migrasi sel. Sitokin yang dilepaskan oleh makrofag dan fibroblast teraktivasi memulai pembentukan jaringan granulasi dengan menurunkan matriks ekstraseluler dan mendorong perkembangan pembuluh darah baru. Interaksi seluler dipotensiasi oleh pensinyalan timbal balik antara epidermis dan fibroblast dermal melalui faktor pertumbuhan, matriks metalloproteinases (MMPs), dan anggota keluarga faktor pertumbuhan beta (TGF-β) transformasi. FGF = fibroblast growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor.

Penempatan monosit yang disampaikan melalui darah ke lokasi cedera mulai memuncak karena kadar neutrofil menurun. Monosit teraktivasi, yang sekarang disebut makrofag, berlanjut dengan mikrodebridement luka yang diinisiasi oleh neutrofil. Makrofag mengeluarkan kolagenase dan elastase untuk memecah jaringan yang terluka dan bakteri fagositosis serta puing-puing sel. Selain perannya sebagai fagosit, makrofag juga berfungsi sebagai sumber utama mediator penyembuhan. Setelah diaktifkan, makrofag melepaskan energi dari faktor pertumbuhan dan sitokin (TGF-α, TGF-β1, PDGF, faktor pertumbuhan seperti insulin [IGF] -I dan -II, TNF-α, dan IL-1) di lokasi luka , lebih lanjut memperkuat tindakan mediator kimia dan seluler yang dirilis sebelumnya dengan mendegradasi trombosit dan neutrofil. Makrofag mempengaruhi semua fase penyembuhan luka dini dengan mengatur remodeling jaringan lokal oleh enzim proteolitik (misalnya, matriks metalloproteases [MMPs] dan collagenases), menginduksi pembentukan matriks ekstraseluler baru (ECM), dan memodulasi angiogenesis dan fibroplasia melalui produksi lokal sitokin seperti thrombospondin-1 dan IL-1b. Meskipun jumlah dan aktivitas makrofag meningkat tajam pada hari kelima postinjury, mereka terus memodulasi proses penyembuhan luka sampai perbaikan selesai.

2. Fase proliferatif: dirangsang sitokin dan growth factor pada fase inflamasi. Dimulai paling awal hari ke-3 postcedera dan berlangsung 3 minggu. Fase ini dibedakan dengan terbentuknya jaringan granula merah muda (granulasi) yang mengandung sel-sel inflamasi, fibroblas, dan pembuluh darah baru yang tertutup dalam matriks longgar. Langkah penting pertama adalah membentuk mikrosirkulasi lokal untuk memasok oksigen dan nutrisi yang diperlukan untuk peningkatan kebutuhan metabolisme regenerasi jaringan. Angiogenesis dari pembuluh darah terputus didorong oleh luka hipoksia dan growth factor asli, khususnya VEGF, fibroblast growth factor-2 (FGF-2), dan TNF-β (lihat gambar 2). Pada saat bersamaan, fibroblas penghasil matriks bermigrasi ke dalam luka sebagai respon terhadap sitokin dan growth factor yang dilepaskan sel-sel inflamasi dan jaringan yang terluka. Fibroblas mulai mensintesis ECM baru dan kolagen imatur (tipe III). Serat kolagen berfungsi untuk mendukung pembuluh darah baru, mensekresi berbagai growth factor, dan mempertahankan proses perbaikan. Endapan kolagen dengan cepat meningkatkan kekuatan tarik luka dan mengurangi ketergantungan pada bahan penjendalan luka untuk menahan tepi luka bersama-sama. Setelah kolagen dan ECM memadai, sintesis matriks berhenti.

Gambar 2. Kaskade sitokin memediasi suksesor fase proliferatif. Fase ini dibedakan dengan pembentukan mikrosirkulasi dan pembentukan lokal dari matriks ekstraseluler dan kolagen imatur. Sel-sel epidermis bermigrasi secara lateral di bawah gumpalan fibrin, dan jaringan granulasi mulai terbentuk di bawah epitel. MMPs = matrix metalloproteinases; t-PA = tissue plasminogen activator; u-PA = urinary plasminogen activator.

Pada permukaan luka, epitel baru terbentuk untuk menutup luka. Sel epidermal yang berasal dari margin luka mengalami proliferasi dan mulai melapisi kembali lapisan di atas membran basalis. Proses reepitelisasi lebih cepat pada luka mukosa mulut daripada kulit. Setelah tepi epitel bertemu, proliferasi lateral berhenti. Reepitelisasi difasilitasi jaringan ikat kontraktil, yang menyusut dalam ukuran untuk menarik margin luka satu sama lain. Kontraksi luka didorong oleh subset fibroblas yang berubah menjadi myofibroblas dan menghasilkan kekuatan kontraktil yang kuat. Tingkat kontraksi luka tergantung pada kedalam luka dan lokasinya. Dalam beberapa kasus, kekuatan konstruksi luka bisa mendeformasi struktur tulang.

3. Fase remodeling: terjadi periode renovasi progresif dan penguatan jaringan parut yang belum matang. Dapat berlangsung selama beberapa tahun dan melibatkan keseimbangan yang halus antara degradasi dan pembentukan matriks. Ketika metabolik dari penyembuhan luka berkurang, jaringan kapiler yang kaya akan mengalami kemunduran. Dengan arahan sitokin dan growth factor, matriks kolagen secara terus-menerus terdegradasi, disintesis ulang, ditata ulang, dan distrabilkan dengan pengikatan silang molekul ke dalam bekas luka. Fibroblas mulai menghilang dan kolagen tipe III yang disimpan selama fase granulasi secara bertahap digantikan kolagen tipe I yang lebih kuat. Kekuatan tarik jaringan parut secara bertahap meningkat dan mendekati 80% kekuatan asli. Homeostasis kolagen bekas luka dan ECM diatur sebagian besar oleh protease serin dan MMP di bawah kendali sitokin. Inhibitor jaringan MMP memberikan keseimbangan alami dengan MMP dan memberi kontrol ketat aktivitas proteolitik di dalam bekas luka. Gangguan pada keseimbangan yang teratur ini dapat menyebabkan degradasi matriks yang berlebih atau tidak memadai dan menghasilkan bekas luka yang berlebihan atau dehisiensi luka.

DAFTAR PUSTAKA: 

Miloro, M., Ghali, G.E., Larsen, P., dan Waite, P., 2012,  Peterson's Principles of Oral and Maxillofacial Surgery, 3rd Ed., People's Medical Publishing House, USA